Revelan cmo el cncer desarrolla resistencia al tratamiento

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Las células cancerosas pueden activar sendas de copia de ADN propensas a fallos para amoldarse al tratamiento del cáncer, conforme ha revelado una investigación renovador publicado en la gaceta ‘Science’. Las bacterias emplean exactamente el mismo proceso, llamado mutagénesis inducida por el agobio, para desarrollar resistencia a los antibióticos.

Las células del cuerpo humano se dividen continuamente, y cada vez precisan copiar un código de ADN de 3 mil millones de letras con alta precisión para asegurar la supervivencia celular. Los estudiosos descubrieron que esto no es cierto para los cánceres.

Un equipo dirigido por el maestro David Thomas, del Instituto Garvan de Investigación Médica, en Australia, ha probado de qué forma una extensa gama de cánceres, incluidos el melanoma, el cáncer de páncreas, los sarcomas y el cáncer de mama, producen un sinnúmero de fallos cuando copian su ADN cuando se exponen a tratamientos contra el cáncer, lo que lleva a la resistencia a los fármacos.

«Se podría decir que la resistencia al tratamiento es el inconveniente primordial que encaran los pacientes con cánceres avanzados, para quienes aun los tratamientos efectivos por último fracasan. Hemos descubierto una estrategia esencial de supervivencia que las células cancerosas utilizan para desarrollar resistencia, y que nos ha dado nuevas estrategias terapéuticas posibles«, afirma Maestro Thomas, líder del tema de investigación del cáncer de Garvan y directivo del Centro de Cáncer Kinghorn.

La resistencia a la terapia contra el cáncer afecta a centenares de miles de pacientes con cáncer de año en año, lo que lleva a resultados asoladores para la salud aun con los tratamientos más avanzados.

Los estudiosos saben desde hace ya un tiempo que las células cancerosas amontonan alteraciones genéticas que les dejan evitar el tratamiento. Mas de qué forma sucede esto, y si el proceso podría estar dirigido a prosperar el tratamiento del cáncer, ha sido bastante difícil de conocer.

Los autores del presente estudio empezaron a investigar los impulsores latentes de la resistencia al tratamiento a través de el análisis de muestras de biopsia de pacientes con cáncer, ya antes y una vez que fuesen tratados con terapias dirigidas contra el cáncer. Las terapias dirigidas bloquean el desarrollo del cáncer al interferir con las moléculas que son precisas para el desarrollo del tumor y son un tratamiento común para muchas formas de cáncer.

Se sorprendieron al descubrir que las células cancerosas de pacientes que habían recibido terapias dirigidas mostraban niveles considerablemente más altos de daño en el ADN que las muestras anteriores al tratamiento, aun cuando estos tratamientos no dañaban de forma directa el ADN. Además de esto, los estudiosos emplearon la secuenciación del genoma completo para examinar de qué forma el tratamiento resultó en una evolución acelerada del genoma del cáncer.

«Nuestros ensayos descubrieron que las células cancerosas expuestas a terapias dirigidas se someten a un proceso llamado mutagénesis inducida por el estrés: producen una alteración genética azarosa a un ritmo considerablemente mayor que las células cancerosas que no están expuestas a fármacos contra el cáncer», afirma el primer autor, el doctor Arcadi Cipponi.

«Este proceso es viejo -agrega-: los organismos unicelulares, como las bacterias, usan exactamente el mismo proceso para evolucionar cuando hallan agobio en su entrecierro».

Para identificar los mecanismos latentes a la mutagénesis inducida por el agobio en las células cancerosas humanas, los estudiosos realizaron una pantalla a gran escala para acallar cada gen en las células cancerosas individualmente, buscando identificar las vías concretas que contribuyen a la resistencia a los fármacos.

Cuando acallaron el gen para MTOR, una proteína del sensor de agobio, descubrieron que las células cancerosas dejaron de medrar, mas paradójicamente aceleraron la evolución en presencia de un tratamiento contra el cáncer.

«MTOR es una proteína sensora que le afirma a las células normales que dejen de medrar por el hecho de que hay un agobio en el entorno. Mas descubrimos que en presencia de un tratamiento contra el cáncer, la señalización de MTOR dejaba a las células cancerosas mudar la expresión de genes implicados en la reparación y replicación del ADN -explica el doctor Cipponi-. Esto provocó una mayor alteración genética, lo que en último término nutrió la resistencia al tratamiento».

El cambio a la reparación y replicación del ADN de baja lealtad fue temporal: cuando las células cancerosas adquirieron resistencia a un tratamiento contra el cáncer, reactivaron las vías de alta lealtad.

«La inestabilidad genómica en sí puede ser perjudicial para las células, razón por la que ciertas de nuestras quimioterapias y radiación terapéutica marchan. Descubrimos que cuando las células cancerosas desarrollaron resistencia a un tratamiento, volvieron a las ADN polimerasas de alta lealtad para asegurar que las células había evolucionado la resistencia al tratamiento podría subsistir», sigue.

Conforme los estudiosos, la combinación de la terapia usual dirigida contra el cáncer con fármacos que se dirigen a los mecanismos de reparación del ADN puede conducir a estrategias terapéuticas más eficaces.

Como prueba de principio, los estudiosos probaron dicha combinación de drogas en un modelo de ratón de cáncer de páncreas. Al conjuntar el tratamiento del cáncer palbociclib con rucaparib, un medicamento que se dirige selectivamente a las células con reparación imperfecta del ADN, pudieron reducir el desarrollo del cáncer en prácticamente un sesenta por ciento en treinta días, en comparación con palbociclib solo.

«Nuestros descubrimientos han abierto nuevas estrategias potenciales que evitan la mutagénesis inducida por el agobio en los cánceres o bien son más eficientes en los cánceres que han desarrollado resistencia», concluye el maestro Thomas.

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